По словам разработчиков, многие элементы геймплея позаимствованы из предыдущих частей игры, однако, Diablo 3 больше сфокусируется на сюжете, командной игре. Полностью трёхмерная графика игры базируется на движке, специально разработанном для новых проектов Blizzard. Diablo III не будет требовать мощного компьютера и поддержки DirectX 10. Впервые в серии игр Diablo можно будет взаимодействовать с декорациями и обстановкой: разрушать стены, книжные стеллажи и т. д. Каждый монстр в игре обладает примерно 35 анимациями смерти.
Употребление снадобий и зелий будет ограничено в сравнении с Diablo 2, а управлять игрой только при помощи мыши станет немного проще.
Игра по сети будет возможна только при использовании Battle.net, со многими новыми возможностями, которые изначально разрабатывались для StarCraft 2.
В Blizzard утверждают, что новая система квестов и расширенная случайная генерация подземелий сделают игру более интересной и разнообразной для игроков. В дополнение к этому появятся дополнительные задания, разные для каждого класса, которые не будут связаны с основной сюжетной линией.